神代チーム
「ユビキチンリガーゼによるがん悪性化制御システムの解明」
細胞は常にタンパク質の合成と分解のバランスによって維持されています。細胞内タンパク質の量はその細胞が置かれている環境に応答するため、厳密に制御される必要があります。そのようなタンパク質分解機構の一つにユビキチン‐プロテアソーム系があります。この反応系は、低分子タンパク質であるユビキチンが標的タンパク質に付加され、それを目印に標的タンパク質がプロテアソームによって分解されることによって機能します。この経路において、ユビキチンリガーゼが標的タンパク質にユビキチンを結合させる基質特異性を担っています。生体内には多様なユビキチンリガーゼが存在し、状況に応じて標的タンパク質量を制御し、正常な生体応答を可能にしています。このようなユビキチンリガーゼの異常は癌や神経疾患を始めとする重篤な疾患に繋がることが報告され、そのメカニズムの解明が進められています。私たちは、ユビキチンリガーゼ｢CHIP｣に着目し、癌の悪性化における重要性を見出しました。現在はそのさらなる理解と応用の可能性について解析を進めています。
・ ユビキチンリガーゼCHIPによる乳がん悪性化抑制メカニズムの解析
当研究室では乳癌の悪化因子であるERα/bをユビキチン化するユビキチンリガーゼしてCHIP (Carboxyl terminus of Hsc70-Interacting Protein)を同定し、その意義についての解析を進めて来ました。ERは乳癌と非常に関連の深い因子として知られているため、我々はCHIPと乳癌の関係について解析を行いました。その結果、乳癌患者の癌組織においてCHIPのmRNA量とタンパク質量が減少していることを発見しました。さらに、個体レベル、細胞レベルで様々な検証を行ったところ、CHIPが乳癌の腫瘍の形成や転移を強力に抑制する因子であることが分かりました。さらに、その分子機構を解析したところ、CHIPの新規ユビキチン化標的因子として、乳癌の増悪因子であるSRC-3を同定しまし、CHIPがSRC-3を分解へと導くことで乳癌の転移を抑制していることが明らかとなりました。一方でCHIPの持つ機能にはSRC-3のユビキチン化だけでは説明が難しい現象も確認されました。このことから、CHIPは、SRC-3以外にも複数のタンパク質をユビキチン化することによって、転移をはじめとする乳癌の悪性形質を多面的に抑制する上流因子であると考えられます。さらに最近、CHIPの発現減少が抗がん剤耐性を引き起こすということも新たにわかってきました。CHIPの減少した乳癌細胞では、アポトーシスを抑制する因子であるBcl-2の発現が高くなっていることを見出しました。現在治療に用いられている抗がん剤の多くは、アポトーシスを誘導することによってがん細胞を死滅させます。そのため、Bcl-2が高発現した細胞は抗がん剤に対して耐性を示すと考えています。現在、なぜCHIPの減少によってBcl-2が高発現するのかについて、さらに詳しいメカニズムの解析を進めています。これら解析からCHIPは、がんの転移・腫瘍形成を抑えたり、発現量によって患者さんの抗がん剤耐性能獲得の可能性を予測したりと、新しい乳がん治療への応用へとつなげていきたいと考えています。
Kajiro M et al., Nat. Cell Biol. 2009
細胞は常にタンパク質の合成と分解のバランスによって維持されています。細胞内タンパク質の量はその細胞が置かれている環境に応答するため、厳密に制御される必要があります。そのようなタンパク質分解機構の一つにユビキチン‐プロテアソーム系があります。この反応系は、低分子タンパク質であるユビキチンが標的タンパク質に付加され、それを目印に標的タンパク質がプロテアソームによって分解されることによって機能します。この経路において、ユビキチンリガーゼが標的タンパク質にユビキチンを結合させる基質特異性を担っています。生体内には多様なユビキチンリガーゼが存在し、状況に応じて標的タンパク質量を制御し、正常な生体応答を可能にしています。このようなユビキチンリガーゼの異常は癌や神経疾患を始めとする重篤な疾患に繋がることが報告され、そのメカニズムの解明が進められています。私たちは、ユビキチンリガーゼ｢CHIP｣に着目し、癌の悪性化における重要性を見出しました。現在はそのさらなる理解と応用の可能性について解析を進めています。
・ ユビキチンリガーゼCHIPによる乳がん悪性化抑制メカニズムの解析当研究室では乳癌の悪化因子であるERα/bをユビキチン化するユビキチンリガーゼしてCHIP (Carboxyl terminus of Hsc70-Interacting Protein)を同定し、その意義についての解析を進めて来ました。ERは乳癌と非常に関連の深い因子として知られているため、我々はCHIPと乳癌の関係について解析を行いました。その結果、乳癌患者の癌組織においてCHIPのmRNA量とタンパク質量が減少していることを発見しました。さらに、個体レベル、細胞レベルで様々な検証を行ったところ、CHIPが乳癌の腫瘍の形成や転移を強力に抑制する因子であることが分かりました。さらに、その分子機構を解析したところ、CHIPの新規ユビキチン化標的因子として、乳癌の増悪因子であるSRC-3を同定しまし、CHIPがSRC-3を分解へと導くことで乳癌の転移を抑制していることが明らかとなりました。一方でCHIPの持つ機能にはSRC-3のユビキチン化だけでは説明が難しい現象も確認されました。このことから、CHIPは、SRC-3以外にも複数のタンパク質をユビキチン化することによって、転移をはじめとする乳癌の悪性形質を多面的に抑制する上流因子であると考えられます。さらに最近、CHIPの発現減少が抗がん剤耐性を引き起こすということも新たにわかってきました。CHIPの減少した乳癌細胞では、アポトーシスを抑制する因子であるBcl-2の発現が高くなっていることを見出しました。現在治療に用いられている抗がん剤の多くは、アポトーシスを誘導することによってがん細胞を死滅させます。そのため、Bcl-2が高発現した細胞は抗がん剤に対して耐性を示すと考えています。現在、なぜCHIPの減少によってBcl-2が高発現するのかについて、さらに詳しいメカニズムの解析を進めています。これら解析からCHIPは、がんの転移・腫瘍形成を抑えたり、発現量によって患者さんの抗がん剤耐性能獲得の可能性を予測したりと、新しい乳がん治療への応用へとつなげていきたいと考えています。
